Предав Сан-Доминго огню, Дрейк вернулся в Сантьягу. Во время обратного марша никто не напал на отряд Дрейка. Лишь один юнга, сбившись в темноте с пути, был захвачен и зверски убит местными жителями. Это решило судьбу Сантьягу. Город был сожжен дотла. Англичане искали золото, но безуспешно. Вина же было найдено с избытком. Дрейк заметил очевидное падение дисциплины. Тогда он собрал всех своих людей и заставил их дать клятву на протяжении всего дальнейшего пути беспрекословно подчиняться ему и его офицерам. На шестой день пребывания англичан на острове в город вернулся один из жителей. На вопрос Дрейка, где золото, он ответил, что много золота находится на скале в Порто-Прайа, небольшом селении к востоку от Сантьягу, и сказал, что может проводить туда англичан. Но побывавший в селении Семпсон золота не нашел. Дрейк приказал сжечь и Порто-Прайа. Утром 26 ноября английская флотилия покинула острова Зеленого Мыса и направилась в испанскую Вест-Индию.

Погода продолжала благоприятствовать плаванию. Корабли шли быстро, разрезая золотисто-зеленые волны тропического моря. Матросы и солдаты благодушествовали. На восьмой день плавания внезапно умер один из солдат. Тропическая лихорадка, «Желтый Джек», как называли ее моряки, подхваченная людьми Дрейка на островах Зеленого Мыса, мстила за сожженные города. В течение короткого времени умерли двести человек.

На восемнадцатый день после выхода из Сантьягу англичане достигли острова Доминика. Островитяне радушно встретили флотилию. Они угощали матросов и солдат белым хлебом и табаком, говоря, что последний очень помогает при лихорадке. Дрейк пополнил запасы воды и продовольствия на кораблях и, не доверяя местным жителям, покинул остров, держа курс на север. В тот же день корабли подошли к маленькому необитаемому островку Сан-Киттс. Там Дрейк решил дать отдых экипажам судов. То ли усиленное курение табака, то ли свежая пища, фрукты и прекрасный воздух сделали свое дело, но лихорадка прекратилась так же внезапно, как и началась. Люди поправлялись, вновь обретая бодрость духа и уверенность в себе.

На острове Сан-Киттс англичане отпраздновали Рождество. Дрейк, видя, что его люди восстановили силы, решил, что настало время действовать. В своей каюте на флагманском корабле он собрал военный совет, на котором присутствовали Мартин Фробишер, Фрэнсис Ноллис, Карлейль и капитаны всех судов флотилии. Адмирал объявил им план дальнейших операций. Он решил напасть на богатейший остров Вест-Индии — Эспаньолу и захватить столицу американской империи Филиппа — Санто-Доминго.

Это был прекрасный город, построенный из мрамора и белого камня. В центре его находился огромный, роскошно украшенный собор с гробницей Христофора Колумба. Санто-Доминго имел внешнюю и внутреннюю гавани. Это был центр вест-индской торговли — город, где сосредоточивались фантастические богатства. Никто из пиратов, говорил Дрейк, еще не грабил Санто-Доминго, боясь мощных укреплений, окружавших город. Но он это сделает в первый день нового, 1580 года во славу Божью и в прославление своей королевы.

Помня опыт прошлых своих операций в Вест-Индии, Дрейк решил прежде всего возобновить дружественные отношения с маронами. Для этого он послал часть кораблей своей флотилии под командованием Фробишера к берегу. Там Фробишер тайно высадил несколько человек, а сам направился к городу и три дня демонстративно плавал на виду у жителей Санто-Доминго. Через три дня его посланцы вернулись, принеся хорошие вести. Они установили связь с маронами. Те обещали свою помощь. В ночь, когда Дрейк будет высаживаться, они обещали уничтожить всех испанских солдат, находящихся в сторожевых башнях на берегу.

Дрейк тоже не бездействовал в это время. Недалеко от Санто-Доминго он захватил небольшой торговый корабль. Капитан захваченного судна, грек по национальности, подробно рассказал адмиралу о подходах к городу, об укреплениях и вооружении, о наиболее уязвимых местах для нападения со стороны моря. В частности, он сказал, что берег охраняется солдатами в сторожевых башнях, которых посылали туда ежедневно из крепости, расположенной на холме в окрестностях города. Эта крепость и являлась центром обороны Санто-Доминго.

В шесть часов утра 1 января 1586 г. Дрейк начал операцию. Его корабли подошли к городу и остановились на таком расстоянии от него, чтобы до них не могли долететь ядра крепостной артиллерии. Испанцы ждали немедленной фронтальной атаки. Но Дрейк ничего не предпринимал. С наступлением темноты он погрузил тысячу солдат на пиннасы и шлюпки и сам вместе с Карлейлем повел их к берегу. Береговая стража, как обещали мароны, была перебита так тихо и незаметно, что никто в городе об этом не узнал. Отряд беспрепятственно высадился на берег. Дрейк, передав командование Карлейлю, вернулся на свой корабль, приказав начать наступление на город в восемь часов утра следующего дня.

Ночь прошла спокойно. Утром Дрейк приказал кораблям подойти ближе к городу и начать его бомбардировку. Действуя таким образом, он отвлек внимание горожан от отряда Карлейля. Это дало тому возможность неожиданно подойти к северным воротам Санто-Доминго. После ожесточенной схватки Карлейлю удалось ворваться в город. Выйдя на рыночную площадь, он поднял на городской ратуше флаг св. Георга в знак победы. Но до полной победы было еще далеко. Большая часть города, в том числе крепость, продолжала оставаться в руках испанцев.

Отряду Карлейля было не под силу овладеть таким большим городом, как Санто-Доминго.

Дрейк высадился на следующий день, имея с собой тяжелую артиллерию, захваченную им еще в фортах Сантьягу. Но гарнизон Санто-Доминго продолжал оказывать сильное сопротивление. Тогда Дрейк послал к испанцам своего парламентера, избрав для этого юношу-негра. Один из испанских офицеров, увидев парламентера Дрейка и оскорбившись тем, что им оказался негр, тяжело ранил юношу. Тот с большим трудом вернулся назад и замертво упал к ногам адмирала. Дрейк тут же приказал повесить двух пленных испанцев и послал нового гонца передать испанцам, что до тех пор, пока в его руки не будет передан убийца парламентера, он будет ежедневно вешать по два пленных испанца. На следующий день испанский офицер, убивший парламентера, был передан Дрейку. Но теперь адмирал не стал казнить офицера сам, а заставил испанцев повесить его на глазах у англичан.

Переговоры Дрейка с властями Санто-Доминго об уплате денежной контрибуции затягивались. Желая форсировать события, Дрейк начал планомерное разрушение города. Он сжигал квартал за кварталом, но дома в Санто-Доминго были построены прочно. Прошел месяц, а две трети города было еще цело. К своему великому разочарованию англичане не нашли в Санто-Доминго большого количества драгоценностей. Жители успели их попрятать на своих загородных виллах. И вообще у Дрейка было неправильное представление о Санто-Доминго. Эспаньола была тогда уже не центром добычи драгоценных металлов, а главным производителем сахара. Серебряные рудники были заброшены из-за отсутствия рабочих рук. В ходу были медные монеты. Санто-Доминго жил за счет экспорта сахара, а также имбиря и кожи.

Видя, что он не сможет получить с испанцев требуемой суммы, и не желая дальше терять времени, Дрейк решил удовольствоваться полученными 25 тыс. дукатов. Он наполнил трюмы своих судов запасами продовольствия и воды, захватил стоявший в порту большой испанский галион, а также 240 крепостных пушек и направился к Картахене.