На известном этапе развития французского Ренессанса гуманизм и Реформация шли рука об руку. Для Рабле этот путь был именно таким: то есть от схоластического средневекового изучения Писания к изучению критическому, что способствовало сближению с реформационными идеями, затем к всеобъемлющему изучению всего культурного наследия прошлого во имя познания окружающего мира («открытие земли») и самого себя («открытие человека»). Отход от такого пути оборачивался творческим кризисом, обострением внутренних противоречий, как у Маргариты Наваррской. Почву антицерковной, антитеологической сатиры, памятником которой является книга Рабле, следует искать, однако, не в Реформации. Из Рабле не следует также делать последовательного атеиста, хотя в зрелом творчестве он поднялся над католицизмом и над протестантством.

«Еретические» занятия Рабле и его друзей навлекли на них подозрение церковных властей. За Рабле устанавливается слежка. В этом отношении он разделил судьбу большинства французских гуманистов ХVI в. Открытое столкновение с властями произошло в 1523 г.: в келье Рабле произвели обыск, греческие книги были конфискованы. Пьер Ами бежал из монастыря, Рабле остался и добился возвращения книг. Однако через два года, после нового обыска, Рабле расстается с монастырем и перебирается в Пуату, в Майезе, где сближается с настоятелем местного монастыря бенедиктинцев аббатом Жоффруа д’Эстиссаком, человеком просвещенным, не чуждым новых идей. Знакомство вскоре перерастает в дружбу, и д’Эстиссак, лицо весьма влиятельное в своих краях, на долгие годы становится покровителем Рабле. Став чем-то вроде секретаря д’Эстиссака, следующие несколько лет Рабле проводит в разъездах по Франции. Он посещает ряд университетов, в том числе такой передовой, как университет Пуатье. И в этом характерная черта раннего французского гуманизма – его связь с провинциальными университетами (столичный – Сорбонна – оставался средоточием мракобесия и схоластики). В 1530 г. Рабле совсем порывает с церковью, слагая с себя сан. Он обосновывается в Монпелье, где занимается медициной и вскоре объявляет собственный курс. Лекции Рабле, его методология обнаруживают в нем прежде всего гуманиста: Рабле публично комментировал анатомические сочинения Гиппократа и Галена, делая пояснения непосредственно на вскрытом трупе. И в этом он – подлинный сын Возрождения, положившего начало действительно научному изучению человека. Не будь Рабле великим писателем, он вошел бы в историю культуры как замечательный медик. Почему Рабле покинул Монпелье – не вполне ясно; быть может, жажда знаний гнала его дальше, в новые культурные центры, не исключено также, что новизна и смелость его научной методологии могла навлечь на Рабле подозрения и придирки властей. Так или иначе, гуманистические штудии приводят Рабле в Лион, оплот раннего гуманизма. Богатый город, пользовавшийся относительной самостоятельностью, Лион постепенно превращался в культурную столицу страны. В первой половине века лионские издатели и типографы заметно обгоняли парижских. С Лионом связана деятельность Маргариты Наваррской, Деперье, Этьена Доле, Мориса Сева и его школы. Первые книги Рабле не случайно были изданы именно в Лионе.

Пребывание Рабле в Лионе было плодотворным, он выступает сразу в нескольких ипостасях: работает врачом в городской больнице, как гуманист выпускает ряд научных изданий («Медицинские письма» Манарди, «Афоризмы» Гиппократа и др.), в Лионе происходит рождение Рабле-писателя: он пишет и издает «Пантагрюэля» (октябрь 1532), «Пантагрюэлевый прогностикон» и «Альманах на 1533 год» (оба в начале 1533), затем «Гаргантюа» (октябрь 1534). В Лионе же Рабле знакомится с политическим деятелем, автором известных мемуаров, кардиналом Жаном Дю Белле и поступает к нему на службу.

Реакция католических кругов на появление «Пантагрюэля» была быстрой: в 1533 г. теологи Сорбонны запрещают книгу. Ответом писателя стал «Гаргантюа», это подлинное произведение «торжествующего Ренессанса», сочетающее в себе его боевой наступательный дух с присущими ему утопическими мечтами и светлыми иллюзиями.

Но вскоре Рабле должен был распроститься с этими мечтами. В ночь на 18 октября 1534 г. разыгрывается знаменитое «дело об афишах». Королевская власть делает резкий поворот в сторону реакции, Франциск I, недавно еще бывший покровителем литературы и искусства, защитником гуманистов от нападок Сорбонны, ограничивает свободу слова. И Рабле скрывается из Лиона. В июне 1535 г. он оказывается в Риме, где добивается аудиенции у папы Павла III, отпускающего ему грехи. Рабле снова принимает сан и в 1536 г. получает должность каноника в монастыре Сен-Мор-ле-Фоссе. Но на этот раз он недолго остается в монастыре. Воспользовавшись покровительством влиятельного Дю Белле, Рабле получает разрешение на медицинскую практику и работает врачом и читает курсы анатомии в Монпелье, Париже, Лионе и других городах.

Не ясно, где был Рабле в 1538 – 1540 годах. Он то появляется ненадолго в том или ином городе, то исчезает на многие месяцы. Его медицинские способности признаны научным миром; он практикует в Метце, Париже, Турине. Книги Рабле переиздаются, появляются анонимные их переделки в духе «народных книг», популярность писателя растет. Желая оградить себя от нападок теологов, он переиздает в 1542 г. «Гаргантюа» и «Пантагрюэля», несколько смягчив наиболее острые пассажи. В июле 1543 г. Франциск I назначает Рабле докладчиком прошений при собственной особе. Но высокий пост и покровительство короля не спасают писателя от новых нападок Сорбонны. Рабле снова скрывается. След его теряется до 1545 г. Видимо, в это время где-то в провинции писатель создает свою «Третью книгу», которая выходит из печати в Париже в 1546 г. Теологи встретили книгу особенно яростно. Писателю не может помочь заступничество Маргариты Наваррской, сестры короля, и он вновь вынужден бежать из столицы. В 1547 г. мы находим его в Риме, куда он опять едет с Жаном Дю Белле. В январе 1548 г. выходят отдельным изданием первые одиннадцать глав «Четвертой книги». Ее полный текст появляется в 1552 г. В обстановке обостряющейся идеологической и политической борьбы, которая через десять лет приведет к религиозным войнам, от Рабле отворачиваются и былые друзья: Андре Тирако публично осуждает его сочинения. Парижский парламент приговаривает «Четвертую книгу» к сожжению. Травимый, но духовно не сломленный, Рабле готовит «Пятую и последнюю книгу героических деяний и подвигов доброго Пантагрюэля». Завершить ее и издать писателю не удалось – он умер в Париже 9 апреля 1553 г.

Непрерывные скитания, побеги, преследования властей и нападки богословов, кратковременные и случайные покровительства крупных феодалов, капризная благосклонность короля – через все это прошел Рабле, как бы явившись примером для многих современников, например для Маро и Деперье. Как и для них, для него характерны религиозные сомнения; он не порвал до конца с католицизмом, но зло высмеял весь его строй и догматы. В вопросах религии для Рабле на первом плане всегда оставалась этическая сторона. Как гуманист, он признавал за человеком неотъемлемое право свободного выбора; вся его жизнь была борьбой за духовную свободу. Последовательное отстаивание права на свободный выбор роднит Рабле с другими мыслителями французского Ренессанса, прежде всего с Монтенем.

В дни осенней лионской ярмарки 1532 г. на переносных лотках расхожих букинистов появилась новая книжка – «Ужасающие и устрашающие деяния и подвиги достославного Пантагрюэля, короля Дипсодов, сына великого гиганта Гаргантюа. Новое сочинение метра Алькофрибаса Назье». Книжка хорошо раскупалась, и ее издатель – предприимчивый Клод Нурри – вскоре тиснул «второй завод».