После связывания лиганда с рецептором запускается молекулярная внутриклеточная эстафета, цель которой состоит в том, чтобы усилить этот внешний сигнал и донести его до клеточного ядра. Один белок активирует два других, те, в свою очередь, вступают в реакцию со следующими посредниками, которые передают молекулярную эстафету дальше, вовлекая все новые и новые молекулы. Именно благодаря эффекту усиления сигнала даже крошечные, по обычным химическим меркам, дозы гормонов способны вызывать такие существенные изменения в организме. В конечном счете этот сигнальный каскад приводит к активации специальных белков, транскрипционных факторов, которые способны избирательно связываться с ДНК и активировать или блокировать (ингибировать) функции определенных генов. Часто один транскрипционный фактор контролирует целую группу генов, вовлеченных в тот или иной процесс. Это обеспечивает согласованность синтеза многих белковых молекул одновременно. В результате изменения уровня экспрессии группы генов меняется «белковый репертуар» клетки, а вместе с ним и выполняемые ею функции. Так формируется адекватный клеточный ответ на внешний сигнал.

Последовательность молекулярных взаимодействий, которая начинается со связывания лиганда и заканчивается клеточным ответом (обычно в виде синтеза тех или иных белков), и называется сигнальным каскадом, или сигнальным путем. В этой книге нас будут интересовать главным образом сигнальные пути, связанные с регуляцией клеточного цикла, но общие принципы передачи сигналов, изложенные выше, одинаковы для всех основных клеточных процессов в организме. Свои сигнальные пути, о которых будет рассказано дальше, есть у иммунного ответа и у механизмов программируемой клеточной гибели, играющих важную роль в раке.

Представьте себе вместо живой клетки любое промышленное производство, например линию по сборке мобильных телефонов. На линии трудятся работники. Однако запускает производство и определяет, сколько гаджетов необходимо выпустить за день, не мастер, стоящий у станка. Этому решению предшествует длинная управленческая цепочка. Сначала в отдел к маркетологам стекается информация о продажах (сигнал извне). Она преобразуется в доклад руководству завода (передача сигнала из внешней среды во внутреннюю). Руководство направляет требования увеличить производство той или иной модели в цех, секретарь оформляет это решение в форме внутренних приказов и рассылает по цехам (внутриклеточная передача сигнала), и только после этого мастера запускают станки.

Возвращаясь от промышленных метафор к биологическим процессам, важно понимать, что «станки» молекулярного конвейера, связанного с клеточным делением, например белки, обеспечивающие синтез молекул ДНК и управляющие сборкой и расхождением хромосом, крайне редко оказываются повреждены при раке. Мутации, нарушающие функции этих ключевых макромолекул, как правило, летальны — приводят к гибели клетки. Ошибка, оборачивающаяся злокачественным перерождением, обычно находится «в заводоуправлении», то есть выше по течению сигнального пути (в английском языке для этого даже есть специальное слово upstream). Нарушается не реализация программы клеточного деления, но ее регуляция.

Вот еще одна «техническая» метафора, помогающая представить драматизм происходящего. Раковая клетка похожа на машину с отлично работающим мотором, но с отказавшими тормозами и заклинившим рулем — стремительную и неуправляемую.

В предыдущей главе уже упоминалось, что критическими с точки зрения развития опухоли оказываются мутации в генах, которые кодируют две группы белков — онкогены и онкосупрессоры. Если проанализировать их биохимические свойства, то среди них найдутся молекулы с самыми разными функциями: рецепторы, ферменты, транскрипционные факторы. Ничего общего на первый взгляд! Но если присмотреться внимательней, то окажется, что все эти белки прямо или косвенно вовлечены в сигнальные пути, регулирующие рост и деление клеток.

Основными лигандами, запускающими клеточный цикл в организме человека, является группа белков, называемых факторами роста (GF — growth factor). Обычно в их название включается упоминание ткани, в которой впервые или наиболее ярко был описан их эффект — фактор роста эпидермиса (EGF), фактор роста гепацитов (HGF) и т. д. Каждый из них действует через свой специфический рецептор (или группу рецепторов). Передав через цепочку посредников сигнал в ядро клетки, ростовые факторы запускают синтез особых белков — циклинов.

Циклины — главные регуляторы клеточного цикла. График изменения уровня разных циклинов в клетке похож на рисунок набегающих друг на друга волн, каждая из которых несет клетку к следующей фазе деления. В свою очередь циклины активируют специальные ферменты — циклинзависимые киназы (СDK) и т. д., вплоть до белков, непосредственно регулирующих копирование ДНК и расхождение хромосом. Объяснение механизмов регуляции клеточного цикла с помощью циклинов и циклинзависимых киназ в 2001 году было отмечено Нобелевской премией. Награду получили ученые Ли Хартвелл, Тимоти Хант и Пол Нерс.

Подробное рассмотрение сигнальных путей, ведущих к делению клетки, само по себе могло бы потянуть на целую книгу, но для понимания общих принципов злокачественного перерождения достаточно будет уяснить несколько базовых положений. Генетическое нарушение может затронуть сигнальный путь, ведущий к делению клетки, на самых разных уровнях регуляции. Клетка может начать усиленно производить факторы роста или рецепторы к ним, сломанным может оказаться циклиновый механизм или регуляция факторов транскрипции и т. д. Но общий результат будет одним и тем же — усиление молекулярного сигнала, командующего клетке: «Делись!» Как упоминалось выше, онкогенами и онкосупрессорами могут выступать самые разные белки сигнального каскада, запускающего клеточное деление. Например, известный онкоген Myc — это фактор транскрипции, так же как и онкосупрессор р53, а онкогенные RAS-белки — это ферменты, белки-катализаторы. Эти «молекулярные подробности», невидимые глазу, очень важны с точки зрения разработки и применения целевой лекарственной терапии, направленной не на все делящиеся клетки (как традиционная химиотерапия), а лишь на те, в которых есть определенная генетическая поломка.

Мутации, связанные с молекулами, находящимися на поверхности клетки или во внеклеточной среде, компенсировать лекарственными методами легче, чем нарушения внутриклеточного сигнала. Лиганды и рецепторы более доступны для воздействия, чем циклины и циклинзависимые киназы. Ведь чтобы добраться до последних, лекарственному веществу нужно преодолеть барьер клеточной мембраны, а это не просто. Поэтому наибольших успехов таргетной терапии рака на сегодняшний день удалось добиться в отношении заболеваний, при которых патологическое деление клеток связано с избыточной активностью определенных рецепторов (обычно в результате амплификации — увеличения числа копий их генов).