Эти вещества в числе прочих породили идею Парацельса о том, что яд создает дозировка. От примитивных практик Древнего Египта до современной фармакологии каждое новое знание о химических свойствах и преобразованиях психоактивных веществ приводило к появлению способов усиления их воздействия. Уже в древние времена самолечения люди пытались изменить с этой целью химическую природу наркотических и терапевтических средств. Например, южноамериканские индейцы, жевавшие листья коки, добавляли к ним щелочной агент, например известь, бикарбонат или древесный пепел. Хотя алкалоиды, содержащиеся в натуральных листьях коки, более разнообразны и представлены в меньших концентрациях, чем те, что содержатся в очищенном кокаине, их преобразование при добавлении щелочного агента позволяет добиться более быстрого всасывания через слизистую ротовой полости.

Хотя повышение активности веществ в результате химических преобразований усиливало их действие, оно также повышало и вероятность неприятных последствий, вплоть до смерти. Мрачным напоминанием об этом служит тот факт, что передозировка лекарствами является вторым по распространенности методом самоубийства у женщин[6]. Хотя любое средство, принятое в чрезмерном количестве, опасно, к психоактивным веществам это относится в первую очередь. Многие, хотя и не все, психоактивные вещества могут порождать пристрастие, которое ведет к зависимости.

Пристрастие обычно развивается по схеме, начинающейся с психоактивного эффекта, постепенно порождающего компульсивное поведение. О наличии зависимости свидетельствует именно такое поведение – когда человек постоянно стремится найти наркотик. Психоактивный эффект возникает из-за стимуляции нервных синапсов в одном из центров удовольствия – или вознаграждения – головного мозга, и часто в нем принимают участие такие нейротрансмиттеры, как серотонин, норэпинефрин и дофамин. Центры вознаграждения обладают огромной властью, что было продемонстрировано еще в ранних опытах с электрической стимуляцией. Когда крысы в этих экспериментах могли нажимать на рычаг, вызывая электрическую стимуляцию лимбической системы мозга, они проделывали это почти постоянно, до 5000 раз в час, и прерывались только на сон. У человека стимуляция одного из центров вознаграждения ведет к ощущениям, сравнимым с сексуальным оргазмом, а стимуляция некоторых других зон может вызывать чувство общего удовлетворения, подавляющее негативные мысли.

Деятельность центров вознаграждения всегда связана с нейротрансмиттером дофамином. Было установлено, что он играет основную роль при стимуляции двух специфических центров вознаграждения, ответственных как за различные типы поведения, приносящие удовольствие, так и за ряд поведенческих реакций, связанных с зависимостью, причем как химической (например, пристрастие к алкоголю, кокаину и табаку), так и нехимической (например, пристрастие к азартным играм).

Психоактивные вещества, стимулирующие центры вознаграждения мозга, очень сильно воздействуют на личность человека и во многих случаях направляют его по пути психологической зависимости. В полном соответствии с догматом Парацельса, при увеличении числа психоактивных молекул, связывающихся с рецепторами нейронов, увеличивается и наркотический эффект. Это может достигаться двумя путями: либо увеличением числа молекул нейротрансмиттеров, высвобождающихся в синапс, либо уменьшением числа молекул, удаляемых из синапса (путем обратного всасывания или метаболизма). Например, метамфетамин стимулирует высвобождение нейротрансмиттеров норэпинефрина, дофамина и серотонина, а кокаин вызывает снижение уровня обратного всасывания дофамина, так что его молекулы остаются в синаптическом пространстве долгое время. Оба процесса вызывают наркотические эффекты, увеличивая общее число молекул нейротрансмиттеров в синапсе, узкой щели между соседними нейронами.

Помимо «большой тройки» нейротрансмиттеров – норэпинефрина, дофамина и серотонина, – экзогенные психоактивные вещества могут воздействовать и на другие рецепторы в головном мозге. Например, героин (морфин), вещество, которое можно считать вызывающим самую сильную зависимость, присоединяется к опиоидным рецепторам, которые в норме стимулируется классом естественных эндогенных нейротрансмиттеров – эндорфинами, самым распространенным из которых является бета-эндорфин. Тетрагидроканнабинол (ТГК), действующее вещество марихуаны, стимулирует каннабиноидные рецепторы, к которым в норме присоединяются эндогенные каннабиноиды, синтезирующиеся в организме человека.

Эффекты трех наиболее популярных психоактивных средств – никотина, кофеина и алкоголя – объясняются примерно теми же процессами, что описаны выше. Например, никотин присоединяется к никотиноидным рецепторам мозга, стимулируя высвобождение дофамина. Кофеин воздействует на аденозиновые рецепторы, что косвенно ведет к усилению активности глутаматных и дофаминовых рецепторов.

Алкоголь, в отличие от многих психоактивных веществ, действующих на специфические рецепторы, воздействует на много типов рецепторов сразу. Этанол, так же как эфир или хлороформ, изменяет функционирование глутаматных рецепторов, что приводит к расслаблению мышц, потере координации движений, невнятной речи, шатающейся походке, нарушениям памяти и в тяжелых случаях потере сознания. Кроме того, алкоголь увеличивает активность ГАМК-рецепторов, что порождает чувство покоя, снижение тревожности и сон. (Сходный эффект на ГАМК-систему оказывает «Валиум»[7].) Наконец, алкоголь, подобно кокаину и амфетамину, повышает уровень дофамина, стимулируя центры вознаграждения. А кроме того, под воздействием алкоголя также увеличивается и уровень эндорфина, что роднит его воздействие с эффектом морфина.

Хотя некоторые вещества вызывают как пристрастие, так и зависимость, наркотическая зависимость определяется двусторонним взаимодействием между наркотиком и его нейронным рецептором. Вещества, вызывающие зависимость, воздействуют на клеточный статус-кво, изменяя число нейромедиаторов (нейротрансмиттеров), на которые реагируют рецепторы. Этот процесс можно проиллюстрировать на примере реакции нейронов на экзогенные опиоиды. Когда человек принимает опиоидные болеутоляющие средства, их эффект основан на увеличении числа сигнальных молекул в синапсе между нейронами. В ответ на усиление стимуляции нейрон-мишень пытается восстановить гомеостаз, снижая количество рецепторов, доступных для сигнала. Например, при приеме героина в клеточной мембране постсинаптического (принимающего сигнал) нейрона уменьшается количество опиоидных рецепторов. После того как клетка приспособилась к такому положению дел, та же доза уже не вызывает того же эффекта, и у человека, принимающего наркотик, развивается толерантность к психоактивному воздействию. Доза, которая раньше вызывала эйфорию, перестает давать те же ощущения и тот же самый психоактивный эффект.