Ставка на двигатели ВД-7М впоследствии негативно отразилась на судьбе самолета. Их длительная доводка существенно задержала постройку опытного образца бомбардировщика, а позднее эти недоведенные ТРД стали причиной многих аварий и катастроф.

Эскизный проект самолета «105» предъявили заказчику в октябре 1955 года. Вскоре началась постройка опытных образцов. Первый доставили на аэродром в августе 1957 года. 24 августа привезли первый ВД-7М, 6 сентября — второй. Их тут же стали монтировать. Второй экземпляр — планер без двигателей и оборудования — с ноября проходил в ЦАГИ статические испытания.

Экипаж летчика-испытателя Ю. Т. Алашеева 21 июня 1958 года, чиркнув по бетону хвостовой пятой на разбеге, совершил на опытном Ту-105 первый полет. На борту самолета также находились штурман И. Е. Гавриленко и радист К. М. Клубков.

М. В. Ульянов, в ту пору механик-моторист, а позднее (в 1992–1998 годах) заместитель генерального конструктора полетным испытаниям, вспоминал:

«На первый полет приехал А. Н. Туполев. Самолет стоял на рулежке, которая идет от стоянок базы к первой полосе. Мы были все тогда ужасно режимные, обнесенные заборами — кругом часовые. Пришел экипаж: Алашеев, Гавриленко и Клубков. Начали готовиться к полету. Двигатели запустили, и на моем двигателе открылся вдруг большой замок на нижнем капоте. Я сразу хватаю стремянку — влез, закрыл замок. Андрей Николаевич ходит вдоль самолета, смотрит. Ничего не говорит. Рядом с Туполевым ходит Иван Моисеевич Сухомлин, в ту пору — начальник летной службы. Андрей Николаевич что-то ему сказал, и Сухомлин пошел вдоль рулежки в сторону базы. Туполев ему вслед: „Сухомлин, Сухомлин, Сухомлин!“ Тот возвращается: „Слушаю, Андрей Николаевич“. — „Бегом!“ — приказал Туполев: ему показалось, что слишком близко от рулежки стоят топливозаправщики, и их следовало быстро убрать из створа рулежки…»

Параллельно с машиной «105» по одному и тому же постановлению правительства разрабатывался самолет «106» с более высокими характеристиками. У «106-го» с перспективными двигателями AM-15 максимальная скорость ожидалась около — 1800 км/ч, потолок — до 16000 метров.

На проектирование и постройку машины отводилось около четырех лет. В 1958 году ОКБ-156 должно было предъявить самолет «106» на летные испытания. Но запланированные для него двигатели AM-15, равно как и ВД-9, так и остались на бумаге.

Самым же перспективным в СССР двигателем на рубеже 1960-х годов казался двухконтурный ТРДЦФ НК-6. Однако его разработка сильно затянулась. Ожидалось, что НК-6 будет иметь тягу на взлете 21500 килограммов, а на высоте 11000 метров (при скорости 1800 км/ч) — 10500 килограммов. В марте 1956 года постановлением правительства было предписано строить самолет «106» с двумя НК-6. Вооружение машины и ее экипаж при этом оставались аналогичными проекту «105». В 1957 году уже рассматривалась возможность установки на «106-й» еще более мощных двигателей НК-10 (разработка которых только начиналась). В соответствии с заданием самолет с ними должен был развивать скорость 2000–2200 км/ч, иметь практический потолок 15–16 тысяч метрв и дальность не менее 5 тысяч километров. Согласно очередному постановлению правительства (июль 1959 года), этот бомбардировщик следовало передать на летные испытания в четвертом квартале 1960 года. Но и НК-10 не суждено было воплотиться в металл, пришлось вернуться к НК-6. В процессе разработки облик модели «106» постоянно менялся. Переделывали аэродинамическую компоновку крыла; двигатели то находились в хвостовой части фюзеляжа, то переносились под крыло, из-за чего самолет превращался из низкоплана в высокоплан (более поздние варианты); при этом горизонтальное оперение приходилось располагать на вершине киля.

Не успев родиться, проект «105» состарился. Первые полеты выявили несоответствие летных характеристик заданным. В результате в 1955–1956 годах вышли еще два постановления Совета министров, последним из которых предписывалось довести максимальную скорость хотя бы до 1475–1550 км/ч.

Чтобы снизить лобовое сопротивление, требовалось спрятать ракету в отсек боевой нагрузки, который переделали, изменив схему уборки шасси. Теперь основные опоры укладывались в гондолы на крыле по типу Ту-16. Это привело к уменьшению площади закрылков и ухудшению взлетно-посадочных характеристик. Одновременно отказались от носовой пушки и вращающейся башни. Вместо двуствольной кормовой установки появилась одноствольная ДК-20 с пушкой Р-23.

Вместе с тем улучшение скоростных характеристик самолета было получено за счет снижения коэффициента лобового сопротивления на сверхзвуке. Применив правило площадей, конструкторы изменили обводы фюзеляжа и добились лучшего обтекания.

Согласно постановлению правительства, выпущенному в апреле 1958 года, летные испытания машины планировали начать во втором квартале следующего года, но туполевцы не успевали, и в июле 1959 года их официально перенесли на последний квартал. Свой первый полет самолет «105А» совершил 7 сентября 1959 года. В том же году главным конструктором машины А. Н. Туполев назначил не знавшего усталости и обладавшего безусловным «аэродинамическим» и конструкторским чутьем Д. С. Маркова.

Примерно в то же время опытный образец самолета «105» потерпел серьезную аварию и его не восстанавливали. Но и первого «105А» хватило ненадолго; в седьмом полете, 21 декабря, произошла катастрофа. На высоте 10000 метров в режиме разгона на околозвуковой скорости начался флаттер руля высоты. После разрушения горизонтального оперения самолет перешел в пикирование и врезался в землю. Спасся лишь радист К. А. Щербаков. Штурман И. Е. Гавриленко погиб после катапультирования от столкновения с фрагментами развалившейся машины, а командир корабля Ю. Т. Алашеев — при ударе о землю. Выдающемуся летчику-испытателю Ю. Т. Алашееву посмертно было присвоено звание Героя Советского Союза.

Впоследствии старший летчик-испытатель туполевской фирмы Э. В. Елян вспоминал, что А. Н. Туполев признавал свою вину, вину своего ОКБ в случившейся катастрофе: «Это беда нашего конструкторского бюро, мы просчитались в связи руля высоты и стабилизатора, в замковом устройстве, фиксирующем руль на сверхзвуковой скорости. Думаю, что это флаттер. Флаттер в очень трудной для анализа околозвуковой области скоростей полета».

Несмотря на потерю опытных образцов, машину «105А» приняли к серийному производству под обозначением Ту-22. Освоением ее с 1959 года занялся завод № 22 в Казани. Там бомбардировщик именовался изделием «Ю». Первый серийный Ту-22 поднялся в небо 21 июня 1960 года. Его пилотировал летчик-испытатель Б. В. Машковцев (впоследствии Герой Советского Союза, заслуженный летчик-испытатель СССР).

Существенным отличием серийных самолетов от опытных образцов стало цельноповоротное горизонтальное оперение. Первые машины комплектовались двигателями ВД-7М максимальной тягой 13000 килограммов и с ресурсом 50 часов, затем появились усовершенствованные турбореактивные двигатели тягой 14500 килограммов, и лишь после их доводки заводские цеха стали покидать самолеты с двигателями полной тяги.

Первые Ту-22 выпускались на заводе № 22 в варианте бомбардировщика. В 1960 году начались совместные (заказчика и промышленности) испытания, проходившие на машинах установочной (нулевой) серии. Ведущими летчиками были Ю. В. Сухов и В. И. Кузнецов (летные характеристики), С. В. Тимонин (бомбардировочное вооружение) и В. Ф. Черноиванов. Быстро выяснилось, что машина не соответствует предъявляемым требованиям как по скорости, так и по дальности. Выявился ряд существенных дефектов. Например, много нареканий вызывала чрезмерно жесткая подвеска шасси. Другой «болезнью» Ту-22 стал флаттер крыла на больших скоростях. Введение противофлаттерных грузов на концах консолей помогло мало. Пришлось ввести ограничение: максимальная скорость не должна быть выше 1,4 М.