К тому времени государство тюркских хорезм-шахов, расположенное к востоку от государства каракитаев, достигло своего наивысшего развития. Его основали Азиз, умерший в 1156 г., и его преемник Такаш, выгнав из Средней Азии своих бывших хозяев сельджуков и подчинив земли к северу от Амударьи и Хорасан. При этом Такаш не стал воевать с каракитаями, справедливо рассматривая их как защиту от восточных кочевников. Его сын Мухаммед, пришедший к власти в 1200 г. и называвший себя «мечом ислама», оказался менее благоразумным.

Он с удовольствием наблюдал, как Кучлук сверг гурхана, а позже воевал с ним как с неверным. На севере своей страны он с 60-тысячным войском встретил 20-тысячное войско монголов во главе с Субудэем, посланным разделаться с остатками меркитов. Мухаммед напал на неверных, но добиться перевеса в битве ему не удалось.

Мухаммед присоединил к своему государству большую часть Афганистана и часть Северной Индии. Он даже пытался оказывать воздействие на своего духовного покровителя, багдадского халифа Назира, надеясь в будущем лишить светской власти и его. Воинственность Мухаммеда на самом деле только ослабляла Хорезм и расшатывала позиции ислама во всей Азии. Ослаблению способствовала и длительная вражда Мухаммеда со своей склочной матерью, кипчакской царевной Турханханум и с поддерживающими ее караханидами. Иранские чиновники плохо ладили с тюркскими военачальниками, а всех их ненавидели крестьяне, страдавшие от высоких поборов.

Первые контакты Мухаммеда с Чингисханом были дружественными. В 1215 г. Чингисхан благосклонно принял послов Мухаммеда, наблюдавших резню в Чжунду, и сказал им, что правители запада и востока должны поддерживать мир и торговлю между своими государствами.

В 1218 г. Чингисхан отправил посольство к Мухаммеду с предложением заключить мирный договор и принять титул «самого дорогого сына». Мухаммед подписал договор, но признание зависимости уязвляло его самолюбие. Вскоре после этого на запад под предводительством четырех купцов-мусульман отправился караван из 500 верблюдов, которых сопровождали 450 человек. В городе Утрар на Сырдарье их задержал правитель города, Иналчик. Отобрав все товары, их казнили как шпионов. Исходил ли приказ от самого Мухаммеда, неясно, но он никого не наказал и даже присвоил часть добычи.

Чингисхан отправил посла Ибн-Хафаджа Бугру и двух монголов с требованием выдать ему Иналчика для наказания; в противном случае, угрожал он, смерть грозит всем мусульманским подданным Мухаммеда. Чингисхан выдвинул это требование только после того, как испросил совета у Неба, но Мухаммед отказался, казнил Бугру и отослал обратно двух монголов, обрив им бороды.

Такое оскорбление посланников терпеть было нельзя, и ответом на него могла стать только война. Чингисхан призвал всех монголов в возрасте от семнадцати до шестидесяти лет, а также войска кипчаков, карлуков, уйгуров, киданей, чжурчжэней и китайцев. Тангутский правитель отказался выслать помощь, потому что его отговорил Ашагамбу, которого к тому времени отпустили. После этого Чингисхан решил во что бы то ни стало уничтожить тангутское царство, даже ценой собственной жизни.

Летом 1219 г. в верховьях Иртыша Чингисхан собрал армию численностью более 150 000 человек. Все они были всадниками, за исключением осадных инженеров из Китая, которые перевозили катапульты, баллисты для метания тяжелых каменных глыб, примитивные пушки, стрелявшие каменными и железными шарами, а также огнеметы для ближней атаки. Еще одним заимствованием из Китая стала шелковая нижняя рубашка, в которой увязали стрелы, нанося лишь легкие ранения. Тяжелую артиллерию перевозили по частям на яках и верблюдах. Войска передвигались по дороге через Алтай; реки пересекали по деревянным мостам достаточной ширины, чтобы по ним проехали две повозки. По всему пути были расставлены сторожевые отряды, а в пустыню посланы авангарды с запасами продовольствия и животными, предназначавшимися в пищу и для перевозки тяжестей. Во все отряды были назначены переводчики из мусульман, знакомых с западными краями; разведчики постоянно пополняли и исправляли сведения о враге.

У Мухаммеда было около 300 000 воинов, но он не доверял своим командирам и опасался собирать все войска в одном месте. Вместо этого он предпочел оставить в каждом городе по гарнизону или даже войску, которое могло бы долго выдерживать осаду. В Утраре он оставил 50 000 и 100 000 в Самарканде. Сам же он удалился в Балх, надеясь собрать войска, преданные ему лично. Еще он планировал соорудить защитную стену длиной 50 миль вдоль оазиса Самарканда, для чего за год собрал трехлетние налоги, но строительство затянулось.

Монголы, собрав последние союзные войска в каялыкской степи к югу от Балхаша, прошли 600 миль по пустыне и вышли к Утрару, которым все еще правил виновный Иналчик. Чингисхан оставил там несколько туменов, которые через шесть месяцев взяли крепость и казнили Иналчика. Одна часть оставшейся армии под предводительством Джучи взяла города в нижнем течении Сырдарьи, а другая захватила верхние долины. Сам Чингисхан направился через пустыню Кызылкум к Бухаре. Большей части тюркского гарнизона удалось вырваться из осады, но их позже догнали и добили. Защитников города перебили, а оставшихся в живых жителей прогнали прочь в чем были. Главную мечеть и дворец разграбили и предали огню.

После этого Чингисхан дошел до Самарканда, который защищали смешанные войска тюрок, иранцев и афганцев, всего около 110 000 человек. На третий день осады было перебито около 50 000 человек, сделавших вылазку и попавших в засаду; на пятый день гарнизон сдался. 50 000 жителей оставили в городе вместе с кадием и шейхом, остальных прогнали, часть города затопили и разрушили. В качестве рабов увели 30 000 ремесленников и еще больше забрали для осадных работ. Остальным разрешили вернуться за плату. Остальные хорезмские города монголы также взяли осадой, ни разу не встретив войска шаха в открытом бою. Города, которые были построены в оазисах и благосостояние которых зависело от оросительных каналов и садов, так никогда и не были полностью восстановлены. Их культура и искусство пришли в упадок на долгие десятилетия, и они утратили ведущее положение в исламском мире.

Чингисхан отправил три тумена на запад через Амударью для преследования Мухаммеда, который перебегал из одного города Северного Ирана в другой, пока не оказался на острове Абакан у южного берега Каспийского моря, где в 1220 г. умер от плеврита, назначив своим преемником Джелаль-ад-Дина.

Последним из хорезмских городов пал Гургандж на Амударье, где Джелаль-ад-Дин некоторое время оказывал сопротивление, прежде чем тайно сбежать. Защитники города вступили в безнадежную схватку с несколькими сотнями тысяч воинов Джагатая, Угэдея и Джучи. После захвата города жители были перебиты, за исключением 100 000 ремесленников, детей и молодых женщин. Джучи, назначенный правителем города, не смог предотвратить резню.

В 1221 г. Джелаль-ад-Дин находился в Газнане к югу от Гиндукуша и готовился к дальнейшему сопротивлению. Чингисхан, передвигаясь по высокой горной местности, разрушил много селений, в том числе и известный буддийский центр Бамиян. Джелаль-ад-Дину удалось выиграть одну важную битву у Парвана, в котором его 90-тысячное войско сражалось с монгольским военачальником Шиги Кутуку, но после этого его покинули гуры и афганцы, поссорившиеся с тюрками. С 50 тысячами он дошел до Инда, где его и прижали к реке ниже Пешавара. Все его воины были перебиты или сброшены в воду, но сам Джелаль-ад-Дин спрыгнул на коне с высокого утеса. Потом он сбежал в Пенджаб, где его преследовали без особого успеха. Его сторонники подняли восстания в Герате, Мерве и Балхе, которые монголы подавили после упорной осады. Утверждается, что в Мерве погибло около полумиллиона жителей, а в Балхе остались только бродячие собаки. В 1223 г. Чингисхан отправился домой, разрушив очередную империю и на время ослабив влияние ислама в Средней Азии.